众所周知，主动脉瘤/夹层是一类十分凶险的主动脉疾病。那么什么是主动脉瘤/夹层？南京鼓楼医院心脏外科主任王东进教授介绍，主动脉瘤是指主动脉局部病理性的扩张，超过正常血管直径的50%。主动脉瘤如未及时干预，易发生瘤体破裂导致主动脉夹层。主动脉夹层起病隐匿，发病急，死亡率高。主动脉瘤/夹层发生的病理原因非常复杂，尽管在影像学和主动脉外科、血管腔内修复等方面取得了重大进展，但有效的药物治疗仍然不可用。近年来研究表明，巨噬细胞可以通过介导血管炎症反应和细胞外基质重构在主动脉瘤/夹层中发挥重要作用。
2月15日，南京医科大学、哈尔滨医科大学季勇教授，南京医科大学谢利平教授和南京鼓楼医院王东进教授共同合作在心血管领域权威期刊Circulation（IF=38）上在线发表了题为“S-nitrosylation of Septin2 Exacerbates Aortic Aneurysm and Dissection via Coupling the TIAM1-RAC1 Axis in Macrophages”的研究论文，首次揭示了蛋白质Septin2的蛋白质巯基亚硝基化修饰(SNO)在调控巨噬细胞功能及主动脉瘤/夹层中发挥的重要作用及分子机制。同时，团队发现了化合物NSC23766及R-酮咯酸在主动脉瘤/夹层防治中的有效作用。该研究为主动脉瘤/夹层的临床防治提供了新的干预靶点和候选药物。
该研究表明巨噬细胞中Septin2的S-亚硝基化通过偶联TIAM1-RAC1轴加重主动脉瘤和夹层。在接受主动脉夹层手术的患者和注射血管紧张素II的Apoe-/-小鼠的主动脉组织中，Septin2被鉴定为S-亚硝基化的半胱氨酸111 (Cys111)。SNO-Septin2被证实可促进主动脉瘤和夹层的发展。通过RNA测序，证实巨噬细胞中的SNO-Septin2可加剧主动脉瘤血管炎症和细胞外基质降解。接下来，TIAM1 (T淋巴瘤侵袭和转移诱导蛋白1)被确定为SNO-Septin2的靶蛋白。机制上，与未修饰的Septin2相比，SNO-Septin2减少了与TIAM1的相互作用，激活了TIAM1- RAC1轴及其相关的核因子-κB信号通路，导致巨噬细胞介导的炎症和细胞外基质降解更强。一致地，R-Ketorolac和NSC23766治疗通过抑制TIAM1-RAC1轴来保护主动脉瘤和夹层。总之，SNO-Septin2通过偶联巨噬细胞中的TIAM1-RAC1轴，激活核因子-κB信号通路依赖性炎症和细胞外基质降解，驱动主动脉瘤和夹层。因此，R-Ketorolac或NSC23766对RAC1的药理学阻断可能是治疗主动脉瘤和夹层的潜在方法。
巨噬细胞积聚在动脉瘤主壁上，通过影响细胞外基质(ECM)降解和炎症，促进了动脉瘤和夹层的发生，研究发现，浸润于主动脉瘤血管壁及夹层的大量巨噬细胞高度表达诱导型一氧化氮(NO)合成酶(iNOS)，可催化产生大量NO，并通过蛋白S-亚硝基化(SNO)发挥多种病理生理作用。SNO是将NO部分可逆的共价加成到半胱氨酸硫醇上，形成S-亚硝基蛋白，参与心脏肥厚、心脏纤维化、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发病。因此，SNO可能发生在主动脉瘤及夹层血管组织中iNOS高表达并参与主动脉瘤及夹层的巨噬细胞中。
Cys111突变的Septin2减轻主动脉瘤（图源自Circulation ）
该研究证实了在半胱氨酸111 (Cys111)位点Septin2的SNO加重血管紧张素II (Ang II)诱导的主动脉瘤和β-氨基丙腈(BAPN)诱导的主动脉瘤和夹层。机制上，SNO-Septin2减少其与巨噬细胞中TIAM1 (T淋巴瘤侵袭和转移诱导蛋白1)的相互作用，激活TIAM1RAC1 (Ras相关的C3肉毒毒素底物1)轴及其相关的核因子-κB (NF-κB)信号通路，促进更强的炎症反应和ECM降解。总之，这些发现表明SNO-Septin2可能是动脉瘤和夹层的治疗靶点。
该项研究由南京医科大学、哈尔滨医科大学季勇教授团队与南京医科大学基础医学院谢利平教授、南京鼓楼医院王东进教授共同合作完成。南京医科大学基础医学院张艳副教授、药学院张昊博士及赵爽副教授为该论文共同第一作者。该工作还得到了南京医科大学第一附属医院韩艺教授、王连生教授，南京鼓楼医院周庆教授，哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授，哈尔滨医科大学附属第一医院张志仁教授，南京医科大学顾爱华教授、陈峰教授，以及中国科学院王秀杰教授和刘鑫老师的支持和帮助。该项研究获得国家自然科学基金专项项目、国家自然科学基金创新研究群体项目、科技部重点研发计划等项目的资助。
南京鼓楼医院心脏外科在科主任王东进教授的引领下，近年来围绕主动脉瘤/夹层疾病的机制与治疗等研究方向，不断突破和创新发展，在国内率先提出并构建了区域“主动脉夹层六小时生命急救圈“，每年完成各类大血管手术900余例，手术数量、种类及质量在华东地区位于前列，已成为国内最大的大血管疾病诊疗中心之一，并在主动脉根部修复、弓部处理等领域开展了多项创新和领先技术，其中双马甲包裹技术（Double Jacket Wrapping）用于A型主动脉夹层的根部修复技术被美国胸外科医师协会官方杂志The Annals of Thoracic Surgery（胸外科年鉴）收录，并作为封面文章发表。整合形成的主动脉疾病诊疗鼓楼方案连续多年多次在国际顶级专业学术会议上受邀进行大会发言，鼓医经验越来越得到国际同行的认可和关注！