2019年10月31日，南京大学医学院附属鼓楼医院普外科管文贤教授团队题为“Defeating relapsed and refractory malignancies through a nano-enabled mitochondria-mediated respiratory inhibition and damage pathway”的最新研究成果在线刊登在国际著名杂志Biomaterials（IF:10.273）上。该研究为复发与难治性恶性肿瘤患者的诊断与治疗提供了全新的思路。我院普外科管文贤教授、影像科何健副教授、普外科艾世超博士为共同通讯作者，课题组成员杨正阳博士、王佳峰硕士和刘颂博士为文章的共同第一作者。（原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219306799）。 

      随着临床医疗技术的发展，胃癌患者的五年生存率有了一定的提高，但大多数晚期胃癌患者的治愈率仍难令人满意。其中，肿瘤乏氧微环境在抑制药效、阻断免疫细胞浸润、促进肿瘤复发转移等过程中发挥了关键作用。因此，改善肿瘤内部乏氧微环境或可提高抗肿瘤药物疗效、抑制肿瘤复发转移，成为临床亟待解决的重要命题。

       同时，目前胃癌术前常规诊断方法准确度及特异度有限，不能完全为临床所满足。光声成像可以提供生物组织的功能信息，如肿瘤区域内的血管分布和氧合状态，检测局部肿瘤状态；近红外荧光诊断则是一种能在术中协助术者进行精确肿瘤诊断的有效方式，具有高灵敏度和无创性。因此，将光声和近红外荧光诊断等光学成像结合到一个平台进行多模成像，有助于指导和监测肿瘤的大小与部位，达到精准诊断的效果。

       针对这一问题，研究人员将一种新型光敏剂（IR780）和二甲双胍（MET）包装在PEG-PCL脂质体中，制备出PEG-PCL-IR780-MET（P-P-I-M）纳米粒子。PEG-PCL作为纳米载体，具有极高的稳定性与高通透性，利用滞留效应（EPR）靶向肿瘤组织。一旦纳米颗粒在肿瘤组织中积聚， 808nm激光照射可进一步释放二甲双胍和IR780。二甲双胍可直接抑制线粒体电子传递链中NADH脱氢酶的活性，从而实现对细胞呼吸的有效抑制，改善肿瘤乏氧微环境；光敏剂IR780迅速产生活性氧并产热，发挥光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）的协同治疗效果。另外，基于IR780的光声（PA）和近红外（NIR）双模态成像特性，研究人员可以通过近红外/光声双模成像监测PDT-PTT的协同作用，发现微小肿瘤灶。

       本研究成功地制备了P-P-I-M纳米粒子，并证实其能够有效改善肿瘤乏氧微环境，进一步发挥抗肿瘤作用。重要的是，随着二甲双胍的引入，线粒体呼吸被抑制，导致内源性耗氧量减少。通过ROS/乏氧显像、HIF-1α检测等，证实抑制细胞呼吸有助于克服肿瘤乏氧。此外，P-P-I-M具有良好的体内外生物安全性, 在癌症的诊断治疗一体化方面展现出巨大的应用潜力。这种减少内源性氧消耗的策略或可为抑制肿瘤乏氧微环境提供新的治疗思路与途径。

       研究团队与科室简介

       南京鼓楼医院普通外科为国家重点学科、首批国家临床重点专科、江苏省医学重点学科、江苏省临床重点专科、江苏省消化系统疾病及消化道肿瘤临床医学中心等，为南京大学、南京医科大学、东南大学、南京中医药大学博士、硕士学位授予单位、博士后科研流动工作站。学科设有肝胆研究所、肝胆胰中心、胃肠中心、甲乳外科及外科B超室，目前开放床位358张。

普外科行政主任管文贤

       第一作者杨正阳为南京大学2012级八年制博士研究生，国家奖学金获得者，以第一作者发表SCI论文5篇，累计影响因子28分；以共同第一作者发表SCI论文2篇。通讯作者管文贤教授为医学博士、博士生导师，现任南京大学医学院附属鼓楼医院普通外科行政主任、胃肠中心主任，担任中华医学会肠外肠内营养分会委员、江苏省医学会外科学分会副主任委员、江苏省医学会肿瘤分会副主任委员、南京医学会普外科分会主任委员等职务。长期从事消化道肿瘤尤其是胃癌的规范化外科诊疗，并在临床开展了多模荧光/纳米碳导航手术、转移性淋巴结示踪与精准清扫等多项新技术。其团队致力于开发新型分子复合材料，开展多模态肿瘤成像与治疗等转化型研究。